Революция в битката срещу високия холестерол: Професор направи важно откритие
ПИК с нов канал в Телеграм
Последвайте ни в Google News Showcase
Една научна догадка, 15 години работа и три бутилки шампанско стоят в началото на откритие, което днес променя начина, по който медицината мисли за високия холестерол, а може би и за рака и дълголетието.
Проф. д-р Набил Сейда е ученият, открил семейството ензими, към което принадлежи PCSK9 - протеин с ключова роля в регулирането на „лошия“ LDL холестерол. Роден в Египет и изградил научната си кариера в Канада, той е автор на над 800 публикации и носител на отличието Great Arab Minds. Историята на едно от най-важните му открития започва през 2002 г., когато Сейда идентифицира PCSK9 като последния член на семейство ензими, които изследва в продължение на години. Малко по-късно две следи - фактът, че генът се влияе от статини, и точното му място в Първа хромозома - го карат да се свърже с френски екип, който от години търси неизвестна генетична причина за фамилна хиперхолестеролемия. Две седмици по-късно ръководителят на групата Катрин Боало му се обажда с думите: „Дължа ти три бутилки шампанско“. Мутациите, които са търсили, се оказват именно в PCSK9, предава бТВ.
Следващите години разкриват колко важен е този механизъм. Когато PCSK9 е прекалено активен, той унищожава LDL рецепторите - „ключалките“, чрез които организмът извежда холестерола от кръвта - и нивата на LDL се покачват. Когато функцията му е загубена, холестеролът може да падне драматично. Именно тази естествена „генетична експериментална система“ превръща PCSK9 в една от най-интересните мишени за нови терапии.
Днес Сейда гледа отвъд сърдечносъдовите заболявания. Екипът му изследва връзката между PCSK9, друг ензим от същото семейство - PCSK7 - имунната система и растежа на туморите. Идеята е едновременно да бъде ограничен достъпът на тумора до холестерол и да се засили способността на имунната система да го атакува. Засега част от резултатите са предклинични, а при PCSK9 вече се провеждат ранни клинични изпитвания.
В ексклузивно интервю за бТВ проф. Набил Сейда разказва как едно търсене в генома се превръща в откритие с глобално значение.
В продължение на 15 години търсех едно семейство ензими, които участват в оформянето на структурата на около 30% от нашия геном. И това включва хормони като инсулина и други подобни. И докато напредвах – това ми отне около 15 години – започнах да откривам нови членове на това семейство. А PCSK9 се нарича така, защото означава протеин конвертаза субтилизин/кексин (на английски: proprotein convertase subtilisin/kexin). Има както бактериален произход, така и от дрожди.
И така, PCSK9 е бебето на семейството, последният член, който открих през 2002 г. Тогава осъзнах, че... нали знаете, когато откриеш нов ген, който кодира ензим си задаваш въпроса: „От къде идва той?“. Беше ясно, че черният дроб е основният източник на PCSK9. Това беше първата индикация. После и втората индикация се появи, тъй като познавам протеин конвертазите от години.
Беше забавно. Този протеин беше различен от останалите, които вече бяхме открили – той е бебето, но е различен от другите. В смисъл, че се секретира извън черния дроб и циркулира в кръвта ви.
Освен това има про-домейн, „предпазител“, който е неговата начална, N-терминална част и това го прави неактивен. Този ензим на пръв поглед изглеждаше, че не действа като ензим. Това беше необичайно. Но защо пък не?
Науката винаги поднася неочаквани неща. Но аз все още не знаех какво точно прави той. Мой колега ме попита: „Знаеш ли, ако е в черния дроб, функцията на черния дроб е да детоксикира нещата, които циркулират. Тогава трябва да се попитаме, какво разгражда? И тогава той каза: „Ами, може би играе роля в липидите, мазнините. Може би трябва да опиташ с лекарството, което е достъпно от 80-те години, разказва професорът.
Това са статините. Статините блокират синтеза на холестерол. Знаете, че за това беше присъдена Нобелова награда – за холестерола. И така, нека да видим дали този ген, който кодира ензима се регулира от статините и – бум – той се оказа силно регулиран от тях. Това подсказа, че може би има връзка между PCSK9 и холестерола, но тогава все още не бяхме го доказали реално.
Следващата следа беше свързана с това къде точно в хромозомата се намира този ген, който кодира ензима. Нали знаете, всеки от нас има 23 двойки хромозоми, затова проверих и се оказа, че е в хромозома 1p32. Проверих в Google, по онова време вече имаше Google, и забелязах, че има една френска фамилия – френска научна група в Париж, която проучваше конкретно тази област в продължение на 5 години.“
Те знаеха, че в този локус, на това място в хромозомата, в тази специфична зона, има нещо, което регулира холестерола при семействата с фамилна хиперхолестеролемия, които те изследваха във Франция – в Бордо, Лион и други градове. Каква беше вероятността това да е именно генът, който те търсят? Разбира се, това беше просто чисто предположение – имахме само локацията на гена в хромозомата и това, че се регулира от статини.
Затова се свързах с Катрин Боало (Catherine Boileau), тя беше ръководител на групата в Париж. Тя е изключително приятна дама и до днес сме приятели, вече 25 години. Казах ѝ: „Виж, имаме следната история“. Бяхме я публикували през януари 2003 г. И добавих: „Може би генът, който търсите, е точно този“. Тя отвърна: „О, това е интересно. Нека да проверим. Във Франция имаме организация, наречена Généthon, разказва ученият.
В общи линии, те секвенираха генома на всички пациенти с хиперхолестеролемия в тази конкретна част от Първа хромозома, която смятаха за важна – около 1p32.Тя обаче беше огромна – около 50 мегабази. Те буквално вървяха напред- назад по генома, но без успех. Тогава ѝ казах: „Виж, защо не проверите PCSK9?“. По онова време го наричах NARK.
Тя ми каза: „Виж, ще ти се обадя, ако открия нещо“. Две седмици по-късно ми звънна и каза: „Дължа ти три бутилки шампанско! Това е локусът – всички мои пациенти имат мутация точно в този ген“. Стана ясно, че това е третият локус на хиперхолестеролемия, който тя търсеше толкова дълго време, а аз просто ѝ помогнах.
Всички нейни пациенти имаха около три пъти по-висок холестерол от мен и вас. По-късно разбрахме, че това се дължи на така нареченото „усилване на функцията“ (gain of function). Накратко, това прави PCSK9 по-силен и по-активен. Беше очевидно, че той регулира лошия холестерол (LDL). Следващият въпрос беше – как?“
След проучвания в нашата лаборатория и от други екипи – особено една група в Ню Йорк – разбрахме как работи този механизъм. Ако си представите ключ и ключалка, ключът е PCSK9, а ключалката е LDL рецепторът. Въпросът беше дали PCSK9 се свързва с LDL рецептора и го регулира. Да, оказа се, че той буквално го унищожава.
Това означава, че ако имате твърде много PCSK9, ще имате по-малко „ключалки“ (LDL рецептори), защото те са унищожени, и в кръвта ви ще циркулира много повече холестерол. Точно това наблюдавахме във въпросното френското семейство, за което стана дума по-рано. Двете мутации, които открихме там, правят PCSK9 толкова силен, че той се свързва много по-здраво с LDL рецептора и го разрушава. Това е същността на „усилването на функцията“.
По-късно проучвания бяха направени в поне 40 страни – в Япония и навсякъде по света. Не знам дали в България някой е работил по PCSK9, не съм проверявал. Навсякъде хората откриваха различни мутации. Най-опасната беше една англосаксонска мутация, датираща още от времето на викингите. Не знам дали викингите са имали висок холестерол, но тази мутация се проследява до тяхната епоха.
Тя убива децата още на 8-годишна възраст. Ако имате тази мутация, холестеролът ви ще бъде изключително висок и ще загинете рано. Така стана напълно ясно, че този ген регулира холестерола.
Две години по-късно в САЩ екипът на Хелън Хобс изследваше кохорта от около 30 000 пациенти. Те откриха жена с толкова нисък холестерол, че първоначално не можеха да повярват. Тя беше инструктор по аеробика в добра форма, макар и с наднормено тегло – в Тексас хората често са с наднормено тегло.
Когато я изследваха, откриха, че тя също има мутация в PCSK9, но тази мутация напълно блокираше (убиваше) протеина. Това е така наречената „загуба на функция“ (loss of function). Така учените разбраха, че загубата на функция на PCSK9 сваля холестерола, а усилването на функцията го повишава. Това беше голямата идея, която по-късно се потвърди в много страни – Италия, Франция и на други места.
До момента в целия свят сме открили само четири жени, които изобщо нямат PCSK9 в телата си. Една от тях открихме в нашата клиника – това е много рядък случай с африкански произход. Тези хора живеят изключително дълго и имат много нисък холестерол. Така накратко се разви цялата история, разказва още проф. Сейда.
През 2025 г. той и екипът му постигат голям научен пробив, пренасяйки изследванията си за холестерола в областта на онкологията и имунологията.
Това е друга история. Помислих си за това, казах си – туморите се нуждаят от холестерол, за да растат. Искам да кажа, туморите трябва да ядат, точно както Вие и аз. Те трябва да растат. Така че те се нуждаят от две неща – нуждаят се от енергия, нуждаят се от глюкоза, и се нуждаят от триглицериди, което е друга форма на мазнини, както и от холестерол. И така, какво ще стане, ако премахнем PCSK9 и уморим туморите от глад, като добавим инхибитор на PCSK9. Така и стана. Туморът растеше по-малко. Но само с 50% по-малко. Не изчезваше. Не изчезна. Докато не открихме друг ген, който открих през 1994 г., много по-рано, наречен PCSK7.И този ген е в имунната система. И ако го премахнете, това ще накара имунната система да атакува тумора много по-добре. И така, ако комбинирате инхибитор на PCSK7, за да накарате имунната система да атакува, и инхибитор на PCSK9, който уморява туморите от глад за холестерол...И намалява възпалението, туморите ще умрат, разкрива ученият.
Досега съм изследвал шест вида рак. Публикувал съм за един вид от тях, в момента пиша други научни трудове, но сме изследвали колоректалния карцином, който е доста често срещан.
Изследвали сме меланома – знаете, ако стоите твърде много, знам, че ви е горещо в България, но ако стоите на слънце, особено ако сте със светла кожа и със сини очи, знаете, можете да развиете рак на кожата. Нарича се меланом. Нали разбирате? Изследвал съм рак на панкреаса – най-лошият рак. Знаете, продължителността на живота при рак на панкреаса е около 6 месеца до една година.
Имаме пациенти, лекувани с инхибитор на PCSK9, които живеят почти 2 години и половина. Така че знаем, че това ще проработи при хора. Опитвам се наистина да направим и лекарство, за да помогна на пациенти. Но засега сме на този етап. И така, изследвал съм рака на панкреаса, карцинома на дебелото черво, меланома, рака на гърдата, а сега вероятно ще изследваме нови видове рак. В момента работя върху рака на яйчниците, издава проф. Сейда.
Запитан защо идеята да лекуваме рака като грип или настинка изглежда много далеч той отговаря:
Ракът не е едно заболяване. Ракът е комплексен. Всеки ден слушам хора, които изнасят лекции за рака. Изумен съм как туморите могат да се адаптират и променят. Туморът е като хамелеон. Променя се бързо, сякаш зависи от прогнозата за времето, разбирате ли? И може да се адаптира, така че да оцелее. Нужно е засилване на имунната система. Направете тялото си много по-ефективно в убиването на рака, казва той.
В момента сме във фаза 1B на проучването тук, в Квебек. Моя колежка, д-р Ан Ганглон, е медицинският специалист, който води процеса. Както казах, само PCSK9 не е достатъчен. Той е добра стъпка и удължава живота, но няма да унищожи напълно тумора. За целта е необходимо да се блокира и PCSK7.
Вече създадох собствена компания и сме на етап, в който разработихме лекарство срещу PCSK7 и го тестваме. Искаме да видим какво се случва при инжектирането му. Все още не сме преминали към клинични изпитвания върху хора — за момента резултатите ни са потвърдени при мишки. Следващата стъпка е да преминем към тестване върху примати и по-висши животни, преди да стигнем до хората. За целта, разбира се, са необходими средства. Процесът е изключително скъп — разработването на подобно лекарство струва около един милиард долара. Това са сериозни финанси.
Нужни са много пациенти и голям международен екип, за да се провери това и да се гарантира, че няма токсичност. Това е стандартната процедура, казва професорът.
Той обяснява и постижението си с една инжекция да се понижи холестеролът за цял живот.
Секар Катиресан е мой приятел. Той е кардиолог, преподава в Харвард и е работил в болницата в Бостън. Той е човекът, който започна всичко това. Имаше добрата идея да провери около 80 подобни гена, но започна с PCSK9, защото до момента изглежда безопасен. Методът се състои в това, че капсулират CRISPR системата в наночастица и я инжектират на пациента, като насочват тези липидни наночастици единствено към черния дроб. Това се постига чрез добавяне на галактозамин и подобни съединения, които отиват директно там. По този начин една-единствена инжекция ще блокира PCSK9 за цял живот. Известно е, че полуживотът на клетките в черния дроб е около 10 до 15 години, така че поне за този период няма да имате PCSK9. Приложиха терапията върху хора, които бяха на прага на смъртта — прекарали множество инфаркти, при които нищо друго не помагаше. Методът проработи и тези пациенти вече са живи втора година. Мисля, че това – една инжекция за цял живот ще бъде бъдещето, но предстои да видим. Мисля, че все още са в трета фаза на клиничните изпитвания и не са приключили напълно. Що се отнася до хапчето за прием през устата всеки ден, което споменахте – това е сложна разработка. Аз самият се опитвах да постигна това, но не успях, докато те се справиха. Структурата е изключително сложна. Тази малка молекула (пептид) блокира способността на циркулиращия PCSK9 да се свързва с LDL рецептора – подобно на ключ и ключалка. Лекарството се приема през устата всеки ден, но има ограничения – не трябва да се яде преди приема му, така че не е толкова просто, посочва проф. Сейда.
На въпрос как да живеем, какво да ядем и какво да правим за да имаме здрав черен дроб и здраво сърце той отговаря:
"Преди всичко, движете се много, ако можете. Вървете много пеша. Средиземноморската храна е добре известна и силно препоръчителна. Знам, че обичаме някои неща, защото са вкусни, но избягвайте колбаси и подобни мазнини. За съжаление, това включва хамбургери и други такива храни – бих ги избягвал, ако е възможно. Водете здравословен живот. Плувайте, спортувайте, правете това, което ви харесва. Карайте колело, каквото и да е, просто бъдете активни. Не оставайте на стола пред телевизора. Всеки от нас е наследил гените на баща си и майка си, така че не знаете точно какво сте получили. Но по този начин поне помагате на тялото си и му давате по-добър шанс да живее по-дълго. Ние установихме, че липсата на PCSK9 удължава живота. Поне при мишките е така. Изглежда, че тук има фактор на дълголетието, макар и все още да не знаем съвсем какъв е той."
Възхищавам се на онези учени, които дадоха най-доброто от себе си, за да ни осигурят здравословен живот. Луи Пастьор е един от тях – той излезе извън рамките и мислеше различно от всички останали. Смятам, че откриването на CRISPR-Cas също е нещо изключително голямо. Дженифър Даудна свърши фантастична работа. Появяват се много нови открития – науката се развива постоянно. Разработват се нови техники срещу заболяванията. Но в крайна сметка, ако успеем да спрем войните и подобни събития, това също ще ни помогне да живеем по-дълго, като изключим и стреса. Просто намалете стреса, ако можете. Възхищавам се на учените, които посвещават целия си живот в помощ на човечеството – а те са много. Айнщайн направи всичко по силите си, Нилс Бор също беше велик учен. Сега на преден план са биологията и медицината, смята професорът.
Запитан как мисли, че ще изглежда светът след 10 или 20 години, той отговаря:
"Надявам се да е към по-добро, защото това, което виждам в момента, не е обещаващо. Надявам се медицината да напредне много. Надявам се също хората да разберат, че ако продължаваме да унищожаваме растенията и да изсичаме дърветата, променяме естествената среда на птиците и прилепите, което води до разпространение на вируси. Точно това се случи със SARS-CoV-2. Това става и с много други вируси — вижте какво се случва в Ангола или в Конго с вируса Ебола. Надявам се след 20 години да разполагаме с лекарства, които да ни помагат при подобни инфекции, но въпреки това трябва да променим начина си на живот. Консумираме твърде много, унищожаваме природата и премахваме зеленината, което всъщност причинява климатичните промени. Тези климатични промени са реални и ще доведат до много последствия. Виждаме го в Канада. При нас е студено — вие казвате, че в България е горещо, но елате в Канада, тук може да бъде наистина студено. Нашите бели мечки обаче — тези красиви животни — изчезват. Те умират, защото ледът се топи и не могат да отгледат малките си. Ако не предприемем нещо срещу климатичните промени, бъдещето няма да е добро. Тогава дори най-големите постижения на медицината няма да ни помогнат. Трябва да променим модела си на живот. Трябва да спрем да експлоатираме Земята по този начин и да прекратим обезлесяването, което се случва с бързи темпове. Вижте какво става в Бразилия и в други страни — това са белите дробове на света, а ние ги унищожаваме. Въпреки това оставам оптимист, че сме достатъчно умни, за да го осъзнаем навреме."
